评价药物耐受性及安全性

我们将受测试斑马鱼分成三组，分别是正常对照组、模型对照组和服用肝保护剂组。其中正常对照组未摄入乙醇，模型对照组与服用肝保护剂组都摄入了等量的乙醇（乙醇通过溶解到养鱼用水中的方式摄入到斑马鱼体内）。肝保护剂组在摄入对乙醇的同时摄入美他多辛之类的肝保护剂。服用一段时间肝保护剂后，我们在显微镜下观察斑马鱼肝脏及卵黄囊表型，同时制作成病理切片观察肝脏的病理结构变化。从病理切片中也能看出来，正常对照组肝细胞核规则清晰，肝细胞结构正常，边缘清晰。乙醇处理后，斑马鱼肝细胞结构模糊、肝细胞核肿大，肝组织出现脂肪空泡样变性，而肝保护剂组细胞和正常斑马鱼中形态相似。关于药物安全性的评价。评价药物耐受性及安全性

斑马鱼的基因与人类基因的相似度达到87％，斑马鱼肝脏中有许多与哺乳动物同源的脂质代谢酶，与哺乳动物对外源化学物质的防御机制相当，包括酶的诱导和氧化应激。而且斑马鱼幼鱼通体透明，容易观察到毒性表型。酒精性肝损伤是全世界发病率和死亡率的主要原因，酒精性肝损伤是过量饮酒的结果。当患者继续饮酒时，会诱发严重的肝损伤形式，如脂肪性肝炎，纤维化，肝硬化和肝细胞。用乙醇可以诱发斑马鱼肝脏损伤，模拟人的肝脏疾病。我们评价斑马鱼肝脏毒性有4个指标：1.肝脏面积；2.肝脏变性程度；3.卵黄囊吸收延迟的发生率（卵黄囊是脂肪，卵黄囊吸收与肝功能密切相关）；4.肝脏病理切片。中药有效性安全性实验利用斑马鱼模型评价镇痛作用。

在药物开发的过程中，药物的有效性评价是决定药物终能否上市的关键之一。药物有效性研究包括了动物试验中的药效学研究和人体临床试验中的有效性研究。对于药物研发来说，动物药效学试验是人体试验的基础，因为如果一个化合物要作为药物用于人类，必须要有一定的动物研究的结果，再用于人体研究，才符合伦理学的原则。因此动物研究的目的就是为保证化合物初次用于人体的安全有效性，动物试验应显示主要的药效作用和毒性以及药代动力学特性，人们需要根据动物试验的结果为临床试验推荐适应症、计算进入人体试验的安全剂量。而只有通过人体临床试验证明药物的安全有效性后，药物才能终获得上市，广泛应用。

贫血是指人体外周血红细胞容量减少，低于正常范围下限的一种常见的临床症状。溶血性贫血是由于红细胞的破坏增速、增多，超过造血补偿能力范围时所发生的一种贫血。斑马鱼造血系统的形成，包括红系、髓系、淋系及巨核系为主的造血系统，其相关的转录因子及信号转导通路同人类有高度的同源性，这些特点使斑马鱼在人类造血系统和血液疾病的研究中有着更加大量的应用。研究表明，苯肼是一种溶血剂。苯肼作用于红细胞膜，加速膜表面亮氨酸、赖氨酸及组氨酸的水解，使大量红细胞迅速遭到破坏；同时可选择性地氧化膜骨架和α珠蛋白，并将磷脂酰丝氨酸易位至红细胞表面，导致红细胞变形性降低，增强红细胞黏附到细胞外基质的能力从而破坏循环血中的成熟红细胞，使血红蛋白变性聚集、形成Heinz小体，使得红细胞的破坏速度远大于机体红细胞再造的能力，导致机体发生溶血性贫血。用邻联茴香胺染色法对红细胞进行特异性染色（呈红色），贫血斑马鱼心脏部位的红细胞较正常斑马鱼明显减少。由于斑马鱼早期出现血液循环时胚胎透明，在解剖显微镜下可以观察到。利用斑马鱼模型评价改善贫血功效。

斑马鱼和哺乳动物的心脏有相似的功能，包括血流方向、由专门的心内膜肌肉组织驱动的高压系统、由电子系统调节的心律以及与起搏活动相关的心跳。斑马鱼对典型的心脏的药理学反应与人类相似。斑马鱼受精后48h，心血管系统功能全，呈现出例子通道和代谢过程的复杂性。因此，可以应用斑马鱼评价药物对心衰的防治作用。维拉帕米是苯烷胺类钙离子拮抗剂,其诱导心力衰竭的药理学基础有以下三方面:（1）对心脏的抑制作用,即负性频率、负性传导及负性肌力作用,且为剂量依赖性;（2）扩张血管作用,即对外周血管具有明显的扩张作用,使外周阻力降低,平均动脉压下降;（3）减少冠脉血流,降低心肌血供。我们用维拉帕米建立斑马鱼心衰模型。患有心衰的斑马鱼与正常斑马鱼比较，出现心包水肿、静脉瘀血、心搏出量减少和血流速度减慢，由于斑马鱼通体透明的特点，可以明显被观察到。利用斑马鱼模型评价对细胞色素P450的影响。药物不良反应评价

利用斑马鱼模型实验评价降糖功效。评价药物耐受性及安全性

基于斑马鱼模型实验，可进行活性化合物发现、高通量药物筛选、药效评价、安全性评价、生物学质量控制等临床前研究，实验周期短、成本低，结果直观，助力医药企业的药物研发、品控及宣传推广。利用斑马鱼模型评价抗肿瘤作用【评价原理】近三十年来，世界**发病率以年均3-5%的速度递增，*类已成为人类**死因。1.**生长、转移将荧光标记的人肿瘤细胞（呈红色）移植到野生型斑马鱼体内，肿瘤细胞在斑马鱼体内的生长和转移情况可以被观察到。2.肿瘤部位新生血管将荧光标记的人肿瘤细胞（呈红色）移植到转基因血管荧光斑马鱼（呈绿色）体内，肿瘤细胞刺激斑马鱼新生血管情况可以被观察到。3.肿瘤细胞凋亡将人肿瘤细胞移植到野生型斑马鱼体内，通过特异性荧光染色（凋亡细胞呈绿色），细胞凋亡情况可以被观察到。4.肿瘤部位炎症将人肿瘤细胞移植到转基因中性粒细胞荧光斑马鱼（呈绿色）体内，肿瘤部位炎症反应可以被观察到。5.**病理将人肿瘤细胞移植到野生型斑马鱼体内，制作成病理切片，观察肿瘤细胞的形态变化。6.生存期将人肿瘤细胞移植到野生型斑马鱼体内，统计斑马鱼每日存活率、计算其生存期。评价药物耐受性及安全性

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